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01月12日

英国N501Y/南非501Y.V2/水貂Y453F/D614G 多国新冠突变,疫苗还能起效吗?

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 10 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:英国N501Y/南非501Y.V2/水貂Y453F/D614G 多国新冠突变,疫苗还能起效吗?

一 英国N501Y突变株

英国首相鲍里斯·约翰逊宣布B.1.1.7菌株的传染性要高出70%(并不准确,见文末),随后英国政府宣布了更严格的管控措施,几乎取消了圣诞节。包括比利时、法国、意大利和荷兰在内的欧洲国家迅速采取行动,禁止前往英国旅游。纽约州州长安德鲁·库莫说,新的威胁正在“登上飞往肯尼迪机场的飞机”,要求采取措施应对新的威胁。

英国N501Y/南非501Y.V2/水貂Y453F/D614G 多国新冠突变,疫苗还能起效吗?

12月20日,英国伦敦,显示“请当心,伦敦新冠病例非常多”字样的电子屏。(新华社/路透/图)

B.1.1.7一次获得17个突变,这不寻常,因为病毒的突变速度约为每月1至2个突变,可能在同一个人体内发生了变异:

英国N501Y/南非501Y.V2/水貂Y453F/D614G 多国新冠突变,疫苗还能起效吗?

英国B1.1.1.7毒株系统发育树及突变位点

其中8个突变位于与细胞结合的Spike蛋白上,这个蛋白质位于病毒的外部,是入侵细胞的关键,也是目前疫苗、中和抗体等疗法的关键目标。

这8个突变中有3个极为重要,增加了病毒的致病性。

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1、N501Y(第501位的天冬酰胺N突变为酪氨酸Y,下同)突变增强了S蛋白与细胞上ACE2受体的结合力。2020年7月30日,中国科学家周育森等人发表在Science的研究表明,新冠病毒适应和感染野生型小鼠,正是因为有了这个N501Y突变。该突变大大增加了RBD与受体ACE2的亲和力,能使本来不感染小鼠的新冠病毒毒株变得能够感染小鼠。

2、69-70del(第69-70位氨基酸丢失,下同)近期在水貂突变中频繁出现,可能对免疫逃逸具有一定贡献。

1)HIV病毒中这种突变避开了免疫反应。2)英国有一个抗体治疗失败的病例,剑桥学者在其血中发现了这种69-70del变异和一种D796H变异一起组合成了逃避中和抗体的能力。3)下文中水貂突变病毒有一定中和抗体抵抗现象。

3、P681H突变可能也对病毒特征有潜在影响,这一位点紧邻S蛋白的S1/S2 Furin裂解位点,Furin裂解位点对新冠病毒感染宿主细胞至关重要,所以推测P681H对新冠病毒的感染性也可能有所影响。

B.1.1.7毒株正在全球其他地方传播,在英国首次发现的新冠病毒变异毒株,已在至少37个国家以及中国香港和中国台湾地区出现。

二 南非501Y.V2突变株

2020年12月18日,南非检测到一种新冠病毒变株,出现了N501Y及其他突变,南非将其命名为501Y.V2,该突变株正在南非三个省中迅速传播。

2021年1月6日,广东省疾控中心从一例境外输入南非籍新冠肺炎病例的咽拭子中,分离出501Y.V2南非突变株。

该突变株属于B.1.351进化分支,具有23个突变位点,其S蛋白上存在10个氨基酸突变位点。除了与英国突变株B.1.1.7有相同的N501Y突变外,不同之处在于还包含了对病毒感染能力有潜在重要影响的S蛋白E484K和K417N两个关键位点的突变。

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南非N501Y.V2主要突变位点

所有三种Spike-受体结合位点突变(K417N, E484K和N501Y)均显示轻度增加Spike蛋白与受体ACE2结合。由于受体结合界面也是常见的表位,受体结合界面突变也可能影响某些抗体与病毒的结合,在极少数情况下,有可能影响疫苗应答。

三 水貂突变株

丹麦在给世界卫生组织(WHO)的通告中宣称,目前有证据表明水貂携带的新冠病毒可以直接感染人,而且病毒出现了新的突变。在养殖场的水貂中,发现了5个新的基因突变。

2020年11月4日,丹麦政府表示将扑杀该国所有养殖水貂,数量高达1500万到1700万只。作为全球最大的水貂皮生产国与出口国之一,每年生产约1200万到1300万张水貂皮毛,占全球水貂皮产量的四成。这次史上最大的捕杀计划预计将造成高达50亿丹麦克朗,约合人民币53亿元的损失。

目前的研究已经从丹麦居民体内发现了两种水貂相关的新冠毒株,包括存在453F的F-spike突变株,和同时存在69-70del、453F、692V和1229I的ΔFVI-spike毒株。F-spike突变株与野生型毒株和未突变毒株的复制效率基本一致;ΔFVI-spike毒株的生长速度比其他毒株更慢,感染诱导的细胞病变效应(CPE)出现较晚、表型更不明显。

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丹麦水貂突变毒株突变位点

研究人员使用9名已知低、中或高中和滴度的患者的恢复期血浆,评估了Spike突变对122例未突变SARS-CoV-2病毒感染后诱导的抗体中和活性的影响。平均中和活性降低3.58倍,有两份血浆中和活性降低超过4倍,也就是达到了“中和抵抗(neutralization resistance)”

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四 总结

以上并不是第一个广泛传播的冠状病毒突变,D614G突变使该病毒在3月份更具传染性,它是SARS-CoV-2最著名的变异(Novoprotein D614G S-trimer )。

基于已公开的高质量病毒株序列,在S蛋白共有3032个位点发生突变,其中引起氨基酸变化的突变共1771个,位于蛋白受体结合区(RBD)的氨基酸222个,其中在已报导蛋白互作中关键的17个氨基酸中发生非同义突变的氨基酸23个。

以下是常见的冠病毒突变位点(来自国家生物信息中心):

目前的研究表明,英国B.1.1.7突变毒株以及南非501Y.V2突变毒株增强了一定感染性,但是比先前D614G突变型的10倍亲和力增强要弱,而且并没有数据支持新的病毒突变株毒性增强。对于广大的民众而言,不需要太过担心突变株毒性,但是对 科研工作者和医药研究者,需要关注并研究新突变株是否会逃逸掉现有疫苗及中和抗体治疗

2021年1月9日,辉瑞(Pfizer)公司和德克萨斯大学医学院(University of Texas Medical Branch)的研究人员在预印本网站bioRxiv上发布最新研究,显示由辉瑞和BioNTech联合开发的新冠疫苗BNT62b2,对携带N501Y基因突变的病毒株仍然具有相同的保护能力。

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研究人员在原新冠病毒N501基础(USA-WA1/2020)上做了N501Y突变,生成的新病毒株(Y501)除了在刺突蛋白上第501位的氨基酸从天冬酰胺(N)换成了酪氨酸(Y)以外,其它部分与原来的新冠病毒株一样。

然后他们从20位参与BNT162b2新冠疫苗临床试验的志愿者身上获得了血清样本。这些志愿者间隔3周接受了两剂BNT162b2接种,血清抽取时间在接种第二剂疫苗后2-4周。

研究人员检测了20个血清样本对这两种不同病毒(N501和Y501)的中和滴度。实验结果显示,同样的血清对Y501的中和滴度与N501相比,并没有下降,在数值上反而有所上升(滴度越高,意味着血清的中和能力越强)。

在之前的研究中,研究者还使用BNT162b2诱导的人血清和突变假病毒,验证了其他15种新冠突变,实验结果表明注射疫苗后的血清对这些突变株同样具有抵抗作用。

近岸蛋白质提供包括英国N501Y、南非501Y.V2、丹麦Y452F、D614G(包括其他突变位点)等一系列S-trimer、S-RBD突变体,突变体假病毒产品。

近岸蛋白质重组表达的S突变蛋白与ACE-2受体(Cat#C05Y)结合的EC50为31.75 ng/ml.,与抗体(Cat#NC025)结合EC50为15.81 ng/ml。

英国N501Y/南非501Y.V2/水貂Y453F/D614G 多国新冠突变,疫苗还能起效吗?

近岸蛋白质使用293T包装而成SARS-CoV-2 (2019-nCoV)假病毒,病毒表面表达S全长蛋白(突变体),RNA核心为绿色荧光蛋白(GFP)和荧光素酶(Luciferase)。

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中和抗体抑制假病毒侵染表达ACE-2的293细胞,流式检测荧光阳性率和MFI值,荧光倒置显微镜拍摄感染后细胞荧光照片;不表达ACE-2的293细胞不被侵染 (来源:www.novoprotein.com.cn)

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英国首相鲍里斯·约翰逊(BorisJohnson)宣布B.1.1.7突变株的传染性要高出70%的来源

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2、估算R值增加0.39-0.93,即天然状态下每个病人多感染0.39-0.93个人,实际传染能力更多与公共卫生措施及其他因素相关。

结论:初步研究表明,英国新突变毒株在病人体内出现率更高,现对其他毒株有竞争优势,模型估算R值有增加,但是实际传播能力与很多因素相关,还不能确定。

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——诚实可靠的小郎君Novo君——

近岸蛋白质是一家专业从事靶点蛋白、细胞因子、分子试剂和诊断原料研发生产及抗体药CRO服务的高新技术企业。公司涵盖抗体药、细胞治疗、IVD、NGS、基因编辑等多个领域;并提供差异化抗原开发-噬菌体建库-高通量候选分子筛选-人源化与亲和力成熟-快速重组表达与表征等一站式抗体药物开发服务。

参考文献:

https://www.sciencemag.org/news/2020/11/mutant-coronaviruses-found-mink-spark-massive-culls-and-doom-danish-group-s-research

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/09/science.abe5901

https://files.ssi.dk/Mink-cluster-5-short-report_AFO2

https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.17.423313v1

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.18.20230599v1

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2031364?query=featured_coronavirus

H. Gu et al., Science10.1126/science.abc4730 (2020).

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