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11月22日

善变的Th17,顽固的自免疾病

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 2 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:善变的Th17,顽固的自免疾病

Th17细胞

机体进化出功能专一的免疫细胞亚群,应对不同的病原体和病理损害,CD4+Th细胞是其中的经典。1989年,Mosmann和Coffman提出初始Th细胞分化为Th1和Th2,执行完全不同的功能(文献1)。

2005年还在MD Anderson的董晨教授和来自于阿拉巴马大学的Casey T Weaver,背靠背在Nature immunology发表文章,发现了产生IL-17细胞因子的Th细胞亚群(文献2,3)。这群细胞后来被称之为Th17,成为Th细胞除了Th1(细胞免疫),Th2(体液免疫过敏)之外的第三群,被认定和炎症相关。

善变的Th17,顽固的自免疾病

图片源于文献2

Th17分化关键因子

IL-1β和IL-6或者IL-1β和IL-23在Naïve T细胞分化为Th17过程起关键作用,分化的最后需要转录因子 ROR-γt,此转录因子也是 Th17特征性的标志物

ROR-γt激活,可以诱导细胞表达 CD161,CCR6,IL-23R等Th17特征性 表面标志物

Th17通过IL-17促进组织驻留细胞分泌IL-8,招募中性粒细胞,抗胞外细菌和寄生虫。

IL-17促进IL-22分泌,起到组织保护作用。

Th17细胞的可塑性

起初人们认为Th细胞是终末分化的细胞,不再转分化为其他表型。

但是后来研究显示, 改变细胞的细胞因子环境,Th细胞可以发生重新极化/转分化,甚至变成相反的表型,被称之为细胞可塑性(文献4)。

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2007年Annunziato等报道了,在IL-12存在的情况下,Th17会分化为 Th17/Th1细胞,分泌IL-17和IFN-γ。

这种CD161+Th1,分泌IL-17和IFN-γ的Th细胞,也被称之为“ 非经典”Th1细胞(文献5,6)或者 Th17/Th1细胞

当然除了Th17向Th1的分化转移,也发现Th1在TGF-β和IL-6存在的情况下,向Th17分化转移(文献7)。2010年,科学家也发现在IL-4存在下,Th17会向Th2分化,成为Th17/Th2细胞,分泌IL-17和IL-4。

Th17可塑性与自身免疫性疾病

慢性炎症性疾病最初被认为是不受控制的自身反应Th1引起的,随着Th17亚群的发现,认为Th17细胞起着更为关键的作用。直到Th17可塑性被发现(产生Th17/Th1),也称之为非经典Th1,即分泌IL-17,也分泌IFN-γ,被认为是维持不同器官的慢性炎症关键因素。

小鼠模型中发现,Th17分化成Th1,才能诱导 胰腺炎症和1型 糖尿病,糖尿病发展可以被IFN-γ抗体预防,但是IL-17抗体无效。

分泌IL-17和IFN-γ的细胞,也被发现在 克罗恩病人样本中。

多发性硬化症病人外周血和脑脊液中,也发现了Th17/Th1细胞富集,分泌IL-17,IFN-γ,GM-CSF。更重要的是,来自于脑脊液的Th17/Th1分泌效应细胞因子,但是单纯Th1没有这个功能。

这类非经典的Th1细胞也被认为在 关节炎中有病理性作用,关节滑液中的非经典Th1细胞数量和疾病的活动呈正相关。这群细胞分泌GM-CSF影响血沉,释放TNF-α,诱导滑膜成纤维细胞表达CD106,增加白细胞在关节炎症组织的驻留。

善变的Th17,顽固的自免疾病

来源于文献11

Th17可塑性带来药物开发和临床新思考

靶向IL-17是治疗自身免疫性疾病经典疗法。

如IL-17抗体,Secukinumab已经被用于银屑病。现在观点认为 应尽快早使用Anti-17药物,因为自身免疫性疾病早期IL-17的水平更高,药物更有效。随后,Th17可能向Th17/Th1转分化,此时部分病人出现IL-17抗体无效。而且,IL-17有维持体内粘膜表面平衡的关键作用,抗体靶向治疗引起微生物入侵,引起肠道炎症,可能有更糟糕的影响。

阻断或者下调IL-1,TNF-α,IL-23和IL-12,可以减少Th17向Th17/Th1(或者非经典T和)的转分化。特别是TNF-α,Th17自己也可以自分泌,诱导自身向Th17/Th1分化。因而TNF-α的抑制剂(比如Adalimumab,Etanercept等)被用于阻止Th17向非经典Th1的分化(文献12),另外抑制TNF-α本身的作用。

基于此,现在开始有在开发IL-17XTNF-α双特异性抗体,可以同时阻断IL-17,TNF-α两个靶点,另外可以降低Th17向Th1的转分化。如杨森的JNJ-61178104。

Abatacept(CTLA-4-IgG融合蛋白),阻止T细胞激活,降低IFN-γ,TNF-α,间接抑制Th17向Th1分化,显示出一定疗效。

IL-12是Th17向Th17/Th1分化的关键细胞因子。ustekinumab,选择性结合IL-12,IL-23 p40的抗体,显示对克罗恩病有效。

善变的Th17,顽固的自免疾病

来源于文献11

喵评:越来越的研究提示,我们不应用“终点法”的思维去思考科学问题。万事万物都是一个动态变化的过程,即使我们曾短时间认为不变的事物或者规律。

参考文献

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