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11月11日

一文快速了解国内 CAR

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 11 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:一文快速了解国内 CAR-T 治疗临床实践的现状

前言:

近期,中国解放军总医院的韩卫东教授团队回顾了国内细胞治疗的发展和取得的成果,并以综述的形式,于 2020 年 9 月 30 日在线发表于 Cellular & Molecular Immunology,标题为「Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update」。

一文快速了解国内 CAR

引言

随着快速增长的 CAR-T 技术的临床应用,至 2017 年 9 月,中国成为了 CAR-T 注册临床实验最多的国家。截至 2020 年 6 月 30 日,国内注册 CAR-T 临床实验达到 357 项。本文作为综述,将系统地回顾中国国内的 CAR-T 治疗的临床实践。希望可以帮助到领域内的同仁更好的理解 CAR-T 治疗的历史和现状,对现阶段的研究和临床实践所面临的问题和困难有所启发。

随着基础研究的发展,CAR-T 疗法成功的从实验室应用到了临床,并成功地克服了由于 HLA 缺失造成的肿瘤细胞免疫逃逸。

2017 年,Novartis 上市了第一款 CAR-T 药物 CTL019,开启了 CAR-T 疗法的新纪元。

受到国际细胞治疗的前沿进展影响,自 2010 年起,国内的研究者们转向了本土的 CAR-T 临床实践研究。

2014 年,解放军总院的韩教授团队开启了国内第一起 CAR-T 临床研究。

2015 年,国内监管部门出台的新版管理政策规定,细胞治疗必须要通过应用在临床实验,因此,以 CIK 为代表的非特异性免疫治疗方案逐渐淡出临床领域,而以 CAR-T 为代表的精准免疫治疗则得到了长足的发展。

截至 2017 年 6 月,中国已超越美国成为 CAR-T 临床研究最多的国家。

尽管 CAR-T 治疗近年来蓬勃发展,但国内的研究依然存在很多问题。例如:大多数研究没有通过 IND 申报;大多数依然是小范围、单中心的研究;甚至很多研究缺乏合理性和独创性。

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中国 CAR-T 治疗临床应用概览

据 Clinicaltrials.gov 网站显示,世界范围内最早的一项 CAR-T 临床实验由美国于2003 年发起。在中国则是发布于 2012 年。除中美外的其他国家,最早一项是 2010 由英国和德国联合发起的临床实验。

自 2013 年起,CAR-T 临床实验得到了迅速的发展。

2015 年 1 月,美国、中国和世界其他国家在 Clinicaltrials.gov 网站上注册的 CAR-T 临床实验分别为 59 项、14 项和 7 项。2016 年 1 月,这一数字则变成了 83、27 和 9。

2017 年 6 月,中国注册的临床实验为 119 项,超过了美国的 112 项,成为了注册项目最多的国家。

截至 2020 年 6 月 30 日,中国已注册 357 项 CAR-T 临床实验项目,美国则为 256 项,其他国家总数为 58 项。

在国内所有的 CAR-T 临床实验中,CD19 是最常见的研究靶点,一共 175 个项目,包括台湾省的两个项目。其中,128 项是 CAR-T-19 单独治疗,其他的则是 CAR-T-19 联合其他治疗,包括 CAR-T-22(18 项)和 CAR-T-20(13 项)。接下来第二多的研究靶点是 BCMA,共 43 项临床实验。其中 27 项是 CAR-T-BCMA 单独治疗,8 项是联合 CAR-T-19 治疗。其他靶点,包括 CD22,CD20 和 CD123 也都是常用的血液瘤 CAR-T 治疗研究的常见靶点。

在实体瘤方面,mesothelin 是研究最多的靶点,共有 21 个项目在进行中,其中 8 个临床实验是与其他靶点联合进行。紧随其后的靶点是 MUC1,共有 14 项临床研究,其中 6 项是仅依靠 CAR-T-MUC1 进行治疗。GD2,GPC3,HER2,EGFR,PSCA, CEA,EGFRvIII,GUCY2C,EpCAM 和 TM4SF1 也都是热门的研究靶点。

国内全部的 357 项临床研究中,306 项处于临床一期,19 项处于临床二期。进入三期临床研究的仅有一项,注册于 2020 年。其余的临床研究进展情况未知。而美国全部 256 项临床实验中,已知进入一期、二期和三期的项目分别为 209 项,25 项和 4 项;其他国家的 58 项研究中,这一数字分别为 42、7、1。绝大多数的国内研究仍然处于早期研究阶段,主要目的是验证药物的安全性。主要原因是,国内的临床实验都是由研究者发起的非商业的实验研究,因此这些项目都缺乏进行药物开发的动力和潜力。

一文快速了解国内 CAR

图 1. CAR-T 临床实验的发展趋势,以及国内目前 CAR-T 细胞治疗在血液瘤、实体瘤中注册的临床实验项目数量

CAR-T 在血液瘤领域取得了长足的进展,不同靶点的临床研究都取得了可观的进展。但是同时,在实体瘤治疗领域,CAR-T 的治疗的进展并不如人意。实体瘤的异质性和肿瘤的免疫抑制微环境都限制了 CAR-T 细胞治疗的获益,同时,物理屏障也进一步减弱了 CAR-T 细胞对肿瘤组织的浸润。

一文快速了解国内 CAR

中国 CAR-T 治疗的政策规则和商业化

政策规则

细胞治疗由于采用活细胞这一特殊性,关于 CAR-T 治疗的政策在我国变更了很多次。从 2009 年起,所有的自体细胞疗法,包括 CAR-T 治疗,被卫生部批准在特定医院内开展。这也就意味着,在当时,CAR-T 治疗被认定为医疗技术。然而,卫生部并没有颁发正式的批文给到医院,因此在当时,细胞治疗应用是一片混乱的,并由此引发了很多争端和医疗事故,严重的影响了行业的发展。2015 年,卫生部叫停了未受规范的细胞治疗技术的临床应用,规定细胞治疗仅能以临床研究的形式开展。而准备成药的项目,则必须向 CFDA 进行 IND 申报。直到 2017 年 12 月 11 日,CFDA 才宣布接受了第一份,来自南京传奇生物科技公司的 IND 申请。

商业化

CAR-T 细胞治疗是一个很复杂的过程,包括病人的招募和入组,细胞的生产、运输和回输。仅靠医院的资源不足以治疗更多的肿瘤病患,所以需要引入外界的生物技术公司来帮助解决这些问题。活跃的公司参与是解决 CAR-T 治疗商业化的必经之路。

无论是中国、欧洲还是美国,对 CAR-T 细胞治疗的技术研究都十分看重。目前,美国 FDA 已经批准了两款 CAR-T 药物商业化上市,分别来自 Novartis 和 Kite Pharma 这两家公司。在我国,也有一系列科技初创公司在近几年建立,像传奇生物、细胞治疗集团、复兴凯特等,参与为肿瘤患者开发 CAR-T 细胞治疗药物。对这些生物公司来说,建立一个符合临床监管的严格的规范制度则是至关重要的。

与此同时,CAR-T 细胞的物流也是十分复杂的。

细胞产品需要在生产端到医院端,长时间的运输转移。因此,商业化 CAR-T 细胞运输到临床实际肿瘤治疗应用,不仅需要详细和精心的计划,同时也需要对现有的资源进行分配,以期利用最大效率。总的来说,上市前和上市后 CAR-T 细胞的运输,以下问题应当解决:

1. 公司或者医院或者联合对 CAR-T 细胞的体内和动物实验开展研发;

2. 医院伦理委员会批准并在 www.chictr.org.cn 或 www.clinicaltrials.gov 等网站上注册;

3. 病人招募和入组;

4. CAR-T 细胞生产在 GMP 环境下完成,并由医院和公司监督的 SOP 完成生产;

5. 关于外周血和 CAR-T 细胞的运输,在医院和生产端需要有良好的沟通桥梁;

6. CAR-T 细胞输注和输注后护理;

7. 财务数据和临床数据。

讨论

CAR-T 细胞治疗在血液瘤治疗方面取得了显著的成功,很多治疗方案已经顺利的转化为产品。而在将来,更多更有效的靶点也会被发现,并用于治疗各种血液肿瘤,甚至开发多靶点联用或者于其他治疗方案连用等策略,也将得到应用。而 CAR-T 细胞治疗的副作用的管理,成为需要关注的重点问题。

面对实体瘤,尽管目前 CAR-T 治疗还存在很多问题,但是其抗肿瘤的功效是毋庸置疑的。因此,寻找不同的策略来提升 CAR-T 细胞面对实体瘤的有效性,比如,在靶点的选择上,多靶点 CAR-T 联用可以确保杀灭更多的肿瘤细胞,但是,与此同时,高靶点覆盖也同时会导致更多的脱靶细胞毒性。更多新 CAR-T 的选择有待基础研究和临床前的开发。

CAR-T 细胞治疗除了在肿瘤治疗方面成绩斐然之外,在抗病毒治疗方面也有很大的潜力在治疗包括 HIV,HBV 等病毒感染的疾病时,CAR-T 疗法都取得了令人振奋的结果,也表现出相当的潜力。同样,在面对自身免疫疾病,CAR-T 疗法也有可喜的应用。

小结

随着免疫疗法在抗肿瘤研究和治疗中逐渐成为热点,越来越多的研究者和企业都开展了 CAR-T 细胞治疗的研究和开发工作。然而,从研究成果转化为商品化的药物的过程中,完善生产环节和合理的物流环节,对于药品的合规起着至关重要的作用。Cytiva 细胞治疗生产解决方案,为研究人员和生产企业更加快捷和合规地开发更多更好的细胞治疗药物提供强有力的助力。

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