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11月10日

NK细胞抗癌四阶段及药物开发

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 8 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:NK细胞抗癌四阶段及药物开发

NK细胞和T细胞

NK细胞作为天然免疫细胞中的杀伤细胞( CD56dimCD16hi 表型为高细胞毒性表型),可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞,CAR-NK等抗肿瘤药物在开发中。

同T细胞相比,NK细胞具有更强的肿瘤识别,更强杀伤能力和做成“现货型”CAR-NK的潜质。

NK细胞抗癌四阶段及药物开发

(文献1)

NK细胞抗癌循环四阶段

NK细胞作为天然免疫的杀伤细胞,第一时间即被激活,并发生抗肿瘤活性(释放穿孔素,颗粒酶等),随后辅助活化适应性免疫。从时间进程和功能上分为四个阶段,参看下图。

NK细胞抗癌四阶段及药物开发

调控NK细胞抗肿瘤循环的分子

NK细胞发挥抗肿瘤活性,受到一系列分子的调控(绿色促进抗癌,红色抑制抗癌)

展开全文

NK细胞抗癌四阶段及药物开发

第一步:招募NK细胞到肿瘤微环境

促进作用:趋化NK细胞的系列趋化因子(CXCL10/12,CCL21/27,CX3CL1)

抑制作用:细胞因子(TGF-β),抑制性受体(CD47)

第二步:识别肿瘤细胞并激活

促进作用:激活受体(NKG2D,NKp30/44/46,CD226),细胞因子(IL-2/12/15/18/2 1,IFN-α/β/γ/ λ)

抑制作用:细胞因子(TGFβ),代谢分子(腺苷),抑制性受体(HLA/KIR,NKG2A/CD94,免疫检查点等)

第三步:杀伤肿瘤细胞

促进作用:效应分子(颗粒酶,穿孔素),细胞因子(TNF,IFN-γ等)

抑制作用:免疫检查点,PGE2,TGF-β等

第四步:促进适应性免疫

促进作用:FLT3LG,XCL-1/2,CCL5,ADCC,IFN-γ/TNF

抑制作用:GM-CSF,CXCL2/8,IL-10

四阶段药物开发

NK细胞抗癌四阶段及药物开发

细胞因子

IL-2,IL-15和IFN-α,应用于四个阶段

IL-2--NKTR-214

Nektar Therapeutics的NKTR-214无疑是正在开发的IL-2中的明星产品,10多项临床研究在开展,涉及非小细胞肺癌,头颈部肿瘤,黑色素瘤,淋巴瘤,血液病等,包括和O药,K药,化疗药等的联合用药。

国内恒瑞等多家企业布局。参考文章:

IL-15的开发,可以点击参考之前文章

免疫检查点抑制剂

主要应用NK细胞活化阶段以及杀伤肿瘤细胞的效应阶段。

包括CD47(CD47结构、功能、生物大分子药物开发 )在内的免疫检查点抑制剂,已经有非常多的文章做了详细阐述,不做赘述。

CAR-NK

参考之前文章:NK细胞肿瘤免疫治疗

ADCC效应的单克抗体药物

比如经典的抗肿瘤药物:赫赛汀(Trastuzumab,Herceptin),西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux),利妥昔单抗等。

喵评:NK-Cancer Cycle是对NK细胞抗癌过程的一个总结,基于此可以更好理解NK细胞抗癌作用时间过程,更好掌握基于NK细胞药物的开发和作用机制。

主要参考文献

Tobias Bald et al,The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies,Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.

Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).

Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).

鉴别亚可见颗粒和可见颗粒所面对其中之一难题是可以用的样品有限。常见的问题是在成分鉴定或根本原因调查过程中,往往难以确定颗粒的形成或来源。

本课题也会探讨如何使用先进创新技术评估故障排除(troubleshooting)效率,在利用传输装置制备过程中更准确地判断颗粒来源。

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