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10月17日

T细胞代谢与功能的关系

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 3 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:T细胞代谢与功能的关系

任何细胞执行其功能,以及存活下去都需要能量代谢,T细胞自然也不例外。

T细胞主要代谢通路

T细胞代谢与功能的关系

葡萄糖参与糖酵解和氧化磷酸化。糖酵解发生在细胞质中,将葡萄糖转化为丙酮酸(产生两个分子 ATP),继而转化为乳酸或乙酰辅酶A (在线粒体中)。 脂肪酸代谢也会产生乙酰辅酶A。

乙酰辅酶A随后进入三羧酸(TCA)循环,并通过氧化磷酸化产生ATP。

除了葡萄糖代谢, 免疫细胞可以利用TCA循环机制,通过代谢谷氨酰胺来产生能量等。除了产生能量,各种中间分子还是合成脂质,核酸和非必需氨基酸的前体。

T细胞激活代谢

TCR结合之后,T细胞启动合成代谢,从静息状态进入激活,增殖。线粒体生物合成,提供能量供效应T细胞。此过程中 PI3k-AKT-mTOR活化, 诱导T细胞代谢重编程,从 脂肪酸氧化和丙酮酸氧化转为糖酵解和谷氨酰胺分解。 并产生中间产物:核苷酸, 氨基酸和脂肪酸 。

T细胞代谢与功能的关系

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T细胞活化后的分化,受到MYC(通过mTORC调控代谢)的调控。高表达MYC的细胞分化为效应T细胞,低表达MYC的细胞分化为记忆样T细胞。

糖酵解是T细胞活化后所需的主要代谢通路Warburg effect:从氧化磷酸化转化为糖酵解)。T细胞增殖需要线粒体代谢,产生ATP给生物合成,信号通路,产生ROS,激活NFAT(IL-2产生的关键转录因子)等。

不同分化状态 T细胞代谢

@效应T细胞

naive CD4+T 细胞激活后,分化为效应T细胞亚群: TH1,TH2,TH17,TFH等,他们根据功能需要使用不同的代谢途径。mTRO依然是最主要的调节通路。

T细胞代谢与功能的关系

  • mTROC1活性对于 T H 1 , T H 17 , CD8+T分化极其重要。
  • mTROC1-mTROC2活性则对 T H 2 和 T FH 重要。

一些T细胞分化重要的调节分子,也被证实参与了代谢通路,如:ICOS(

inducible T cell co-stimulator);GLUT1( glucose transporter 1);IRF4(interferon regulatory factor 4 ),BCL6。

葡萄糖代谢

效应T细胞需要糖酵解,GLUT1在其中有重要作用。

效应T细胞的命运受到葡萄糖代谢调控分子(HIF1α和PDH)的调节。

丙酮酸生成后(糖酵解的最后一步),丙酮酸通过乳酸脱氢酶(LDH)转化为乳酸,通过PDH转化乙酰辅酶A进入线粒体。

HIF1α调节CD4和CD8T细胞的糖代谢,同时也控制 TH1TH17细胞的分化;相反,mTROC2调节RhoA(小GTPase),是 TH2分化必需的。

TH17表达ICER(inducible cAMP early repressor),上调PDK1,从而产生高水平乳酸(低水平乙酰辅酶A)。

氨基酸代谢

氨基酸对于蛋白质合成,核酸合成,调节mTROC1通路,T细胞应激通路都是必需的。

谷氨酰胺是一种非必需氨基酸,是循环中最丰富的氨基酸,在活化的T细胞中消耗增加。

谷氨酰胺分解途径中,谷氨酰胺被水解成谷氨酸,它被进一步代谢为α酮戊二酸(三羧酸循环的中间体,组蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶的底物),促进向效应T细胞分化。谷氨酸缺乏,抑制α酮戊二酸产生,则促进向调节T细胞分化。

谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解途径第一个酶,被ICER诱导产生,促进 TH17分化。

亮氨酸是一种必需的氨基酸,能刺激mTOR信号和T细胞的激活,影响代谢重新编程。限制亮氨酸,可以抑制 TH17分化,但是不影响 TH1和 TH2极化

丝氨酸是一种非必需氨基酸,由酵解中间体合成,效应T细胞增殖必需。

脂代谢

静止的T细胞利用β-氧化分解脂肪酸成乙酰辅酶A, 进入TCA循环提供能量给细胞。T细胞 激活后,则从β-氧化转为糖酵解和谷氨酰胺分解。 增殖的T细胞,需要外源性的脂肪(长链和短链脂肪酸),和内源性脂肪(来自于脂肪酸合成),用于细胞膜合成,产生能量(通过TCA循环),TCR信号传递等。

脂肪代谢(尤其新脂肪的合成)对于 TH17的分化非常重要。

乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)是内源性脂肪酸合成的重要调节因子,促进乙酰辅酶A的转化丙二酸单酰CoA;这种辅酶A衍生物阻止脂肪酸进入线粒体和促进脂肪酸链伸长,控制T细胞向 TH17Treg分化的比例,所以在自身免疫性疾病发病过程有一定作用。

饮食来源的脂肪酸,西方饮食多长链脂肪,诱导炎症,细胞向 TH1和 TH17分化,富含纤维饮食多短链脂肪,促进Treg分化,并维持Treg。

@记忆T细胞

记忆T细胞分为三类:中枢记忆,效应记忆,组织驻留记忆。

每一个类别都有自己的代谢方案。

中枢记忆T细胞:脂肪代谢为主(脂肪酸氧化),包含内源性和外源性脂肪。

组织驻留记忆T细胞:依靠组织局部外源性脂肪

效应记忆T细胞:AMPK调节的脂肪酸氧化,线粒体生物合成。在接受刺激之后,通过mTORC2-AKT通路和表观遗传改变,迅速切换至糖酵解,从记忆T细胞变成效应T细胞。

糖酵解活性是最佳CD8+T记忆细胞功能所必需的。感染或者应激状态下,增加的醋酸,可以促进糖酵解,对记忆T细胞向合适T细胞亚群分化很重要。

@调节性T细胞

Treg主要使用脂肪酸和丙酮酸氧化(线粒体氧化),而效应T细胞使用mTROC1-AKT驱动的糖酵解。

当Treg被激活,开始增殖时,使用的是糖酵解。但是mTROC1阻止FOXP3的表达, 破坏Treg功能诱导,因而进入外周,Treg开始倾向于使用脂肪代谢维持表型。机制是,FOXP3结合MYC启动子,抑制MYC表达和MYC依赖的转录(糖酵解和谷氨酰胺分解依赖MYC)。

T细胞代谢与功能的关系

氨基酸代谢对于Treg不是特别重要。但是氨基酸代谢的中间产物,如色氨酸,也可以结合芳香烃受体,对于Treg功能维持有一定作用。

喵评:只是粗略的写了T细胞激活,分化,功能与代谢的关系。未完,大家继续......

主要参考文献

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