收藏本站 | RSS订阅纳米科技-纳米资讯-纳米新闻
你现在的位置:首页 » 生物医学 » 正文
10月09日

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 12 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

从历史上看,在抗体开发过程中生产用于临床试验的抗体药物样品时,重点放在功效、产品质量、法规遵从性和速度上。随着生物制药行业的成熟和各个企业竞争的加剧,重点已转向成本优化和稳定的可制造性。如今,在开发新抗体疗法以及现有分子现代化生产的过程中,降低患者和政府的药品成本(可以拓宽了获得药品的渠道)成为了关键的动力。降低成本包括提供强大的工艺制造过程,这些过程可以快速、可转移到世界各地的多个生产地点,并且生产工艺过程足够灵活,可接受下一代技术和过程,同时确保产品质量而无需新的生产车间。

成本压力不仅与制造有关,而且与临床试验进行治疗的候选治疗药物的临床风险和损耗率有关。抗体生产企业缩短开发时间并迅速进入建立产品功效的首次人体研究的压力也越来越大。这些压力迫使生物制药行业考虑采用正确的方法生产,以最大程度地减少开发迭代。在我们谈到的范例中,创新技术的应用最有可能改善抗体的生产成本。但是,随着产品沿着其临床和开发路径的发展,进行流程更改的机会将减少。

在这里,我们认为对于单个产品和改进的制造平台的开发,必须在产品过程开发的早期就引入对技术选择的快速评估。支持此类工作的基础是使用经济模型分析,该分析必须做到以下几点:

1、允许在整个工艺到各个平台工艺流程中评估特定技术的影响;

2、不同工艺用户和组织的方法和范围要保持一致;

3、需要包含标准化和相关的成本数据库;

4、对特定技术保持中立,以便轻松向工艺平台添加新的和新颖的技术和应用;

5、产生易于比较和可视化的实验结果。

为不同规模的特定产品评估新技术趋势,包括连续过程,模块化设施和一次性(SU)技术可能是一个挑战。企业内部和外部都可以采用统一的方法与最终用户和供应商进行更广泛的交流吗,通过基于工艺过程应用的概念,我们使用较为专业的BioSolve Process软件审查基于商品成本(CoG)模型的方法,并使结果使用净现值(NPC)方法检查其对产能各方面的影响。

1.对COG和NPC进行评估

大多数成本模型都采用财务和管理原则来评估不同投资和运营决策的成本影响。在不同的方法中,例如净现值(NPV),投资回报率(RoI)等),CoG是迄今为止最常用的模型。要更好地了解制造过程的关键成本决定因素,就需要一个稳健、结构合理的经济模型,该模型应衡量整个CoG对关键工艺过程参数变化的敏感性,例如,产品浓度和工艺步骤的产量,回收率等等。

当抗体生产企业需要了解支出、时间安排和项目风险之间的相互影响时,不仅应使用CoG,NPV或RoI方法通常是分析替代技术和制造策略的更好技术,因为它们可以考虑支出延迟的影响并适当考虑货币的时间价值和成本。如果在NPV计算过程中未计入利润(由于缺少销售收入),则产生的负NPV值将被解释为净现值(NPC)。NPC可以像NPV一样用于评估整个产品生命周期中的不同制造方法和技术,同时考虑初始资本投资、运营成本以及每年或每批产品的产生量。如果企业正在考虑使用多种工艺技术,则NPC值最低的选项将是最有利的财务选择。

2 专注于单克隆抗体(MAb)的生产

展开全文

哺乳动物细胞宿主中MAb的表达量急剧增加,现在经常达到3–5g/L的表达量。在过去的十年中,行业对上游工艺流程优化的高度关注导致生产率提高了10到100倍。根据目前的趋势,未来的分批补料表达量可能会进一步提高到10–15g/L。这样的结果就导致了,业界的注意力正在转向可以提高下游纯化工艺生产率的技术。

满足这些需求的最有希望的新技术是支持更高通量和减少层析树脂用量的SU系统。包括使用一次性层析色谱柱的连续进料多柱方法,例如,模拟移动床层析色谱法(SMB)和新型膜层析色谱技术。SU技术具有成本低的优势,可以减少初始投资并在产品的整个生产周期内分配可变成本支出。耗材支出的增加与快速响应不断变化的市场需求的灵活性保持了平衡。随着抗体药物研究管线从平均需求量为250公斤/年的传统单克隆抗体过渡到包括融合蛋白、纳米抗体和双特异性药物等需求范围更广(例如50-500公斤/年)的异质产品组合,这一点变得越来越重要。

支持连续制造的SU技术(例如,灌注生物反应器生产和膜层析色谱系统)结合了改进的工艺性能和灵活的制造方式,并减少了占地面积。企业在不同技术之间进行选择的过程取决于其战略重点、财务收益以及逐个研究项目进行的可行性研究。

对潜在财务收益的理解对于指导决策者评估和开发在制造中实施的正确技术选择至关重要。在这里,通过分析CoG和NPC来量化工艺平台和工艺技术的潜在财务收益。图1显示了模型配置以及构成总生产成本(例如,资本、材料、消耗品和人工)和NPV分析(例如,资本投资和销售收入)的不同成本组成部分之间的关系。成本建模提供了一种标准化的成本估算方法,包括资本和运营成本数据库,因此我们将其用作比较不同技术选择的基础工具。

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

图1 抗体药物生产过程的商品成本(CoG)和净现值(NPV)模型配置

3 实例探究

下面介绍的两个案例研究着重于与当前中国仓鼠卵巢(CHO)MAb生产工艺平台相比的新工艺技术的成本分析。由研发(R&D)、制造、工程服务和财务部门的代表组成的联合团队致力于为新平台选项制定初步设想。我们进行此评估的方法是评估初始技术的适用性,通过CoG/NPC分析将财务收益推向现有生产工艺平台。我们评估了新模型,该方法允许跨部门小组针对每个生产工艺平台选项使用相同统一的生产工艺流程成本模型(流程描述和成本数据库)。

案例1 比较常规不锈钢和下一代SU培养技术在CHO细胞培养工艺中的应用

我们使用BioSolve Process软件作为分析工具,将常规不锈钢设备与为实现低成本而设计的一次性设备进行比较。我们考虑下一代SU工艺平台包括批处理、表达量更高(>10g/L)的优化SU处理以及完全连续的处理,如 下图2。用于比较的传统MAb制造工艺是基于15000L分批补料生物反应器系统的设备,其MAb表达量为3g/L。

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

图2 构建CHO MAb灵活生产工艺平台,阴影区域表示从分批不锈钢加工到目前正在评估的下一代连续工艺到未来的进一步强化工艺(单位操作更少)的优化程度。

SU容量为2000 L以下的哺乳动物细胞培养用生物反应器作为CHO MAb生产平台,是不锈钢设施的替代品。因此,我们考虑了在相同的操作规模(6×2000LSU分批补料生物反应器)下进行SU分批处理和优化分批处理,但MAb滴度分别为3g/L和10g/L。优化分批过程将超滤膜连接到生物反应器,在具有灌注培养的分批过程中保留细胞和表达的蛋白质。经过四天的初始批次生长期后,以每天0.5个生物反应器体积的基本速率(VVD)交换新鲜培养基。通过将产物保留在生物反应器中并通过新鲜培养基交换来支持更高的细胞密度,已经达到了标准分批补料工艺的3-4倍表达量。在我们的分析中,每个分批补料或优化分批均通过分批下游纯化链进行单独处理。

鉴于具有减少模块式设备占用空间的高吞吐量的潜力,我们还评估了完全连续操作的使用。完全连续的生物反应器生产利用微过滤器将细胞保留在生物反应器,从而使表达的产物通过膜。在经过四天的初始生长期后,以1 VVD的基本速率交换新鲜培养基。随着细胞生长到高密度并通过连续收获保持较高的细胞特异性生产率,与每14-21天只收获一次的分批补料工艺相比,生物反应器的生产率更高。连续处理始于2000升规模的灌注培养系统,在26天内MAb生产率为2g/L/天。上游过程与包括连续、多柱层析色谱技术是实现超滤的单通道切向流过滤(TFF)模块的关键推动力。与短时间使用相比,长时间在连续层析色谱单元操作中使用生物反应器袋,SU混合容器和SU流路等消耗品对运营成本的贡献要小。在这种情况下,我们将单个2000L灌注生物反应器的输出合并在一起,以通过单个连续的纯化流程进行处理。第二个生物反应器实现了生产线的快速周转。与短时间使用相比,连续层析色谱单元长时间运行中的SU和SU流路对运行成本的影响较小。

我们使用相同的三柱纯化层析色谱法对每个平台进行了比较:载量为35g/L的蛋白A(结合和洗脱);载量为100g/L的阴离子交换(流穿);阳离子交换(结合和洗脱)载量为50g/L。为了澄清细胞上清,我们采用了碟片式离心/深层过滤(用于不锈钢设施)或SU离心/深层过滤(用于SU设施)。对于≤2000L的生物反应器,除了用于缓冲液和培养基的3000L不锈钢制备容器外,我们还使用SU混合(≤2000L)和存储(≤3000L)容器。对于>2000L的生物反应器,我们使用了不锈钢制备并固定了容器。分批补料和灌注过程的生物反应器介质成本均低于10美元/L。对于直径≤60cm的层析色谱柱,我们使用了预装色谱柱。

我们发现,作为最终生产率的函数的NPC是总结和比较不同平台配置的有效方法如 下图3,因为它在同一条曲线中囊括了低和高设施使用率。在此分析中,垂直的不连续跳跃表示建造新设施所需的资金。例如,一个6×2000L SU分批补料设备可以生产高达500kg/yr的年产量,然后才需要额外的产能。因此,第四年开始将新产品推向市场,年需求量为250公斤/年。设备的成本随着安装的吞吐量的增加而变小,这是因为随着时间的推移会发生通货膨胀,并且事实会在以后(仅在需要时)增加容量。

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

图3 比较单次CHO细胞 MAb产量(SU,3g/L时的批次6×2000 L;3g/L时的优化6×2000 L; 2g/L/天的灌注/连续2000 L);和常规不锈钢(SS,3g/L,6×15000L)工艺。

通过从传统的6×15000升不锈钢车间(相关的NPC费用在600亿至7亿美元之间)迁移到构建更小的SU平台,可以节省数百万美元的成本。可以注意到,向类似(3g/L)运行的SU设施过渡时,对于小批量生产,NPC曲线显着下降,并且与合同制造组织(CMO)收取的费用非常相似。还要注意的是,在两种情况下(15000L SS和2000 L SU),作业线的斜率都相似,这表明这些设施的作业成本相似,并且大部分节余来自较低的投资和追加设施的资本延期。

下一代技术,例如高表达优化批次(例如10g/L)和连续处理,可最大程度地降低成本。对于后者,节省的成本来自多种效果的结合,例如改善细胞系表达,在1VVD时可以进行具有成本效益的灌注(>2g/L/天),以及快速、连续操作的好处。多层析柱色谱、单程TFF、新型膜以及减少大型中间产品存放容器的用量减少,可提高生产率和产量(快3-4倍)。这种方法奠定了一个不断发展的模型,在评估潜在生产工艺平台方法之间的相对差异。

请注意,优化和灌注过程的斜率比不锈钢和SU设备的斜率小,表明运营成本较低。考虑到灌注系统中大量的培养基支出,这可能是违反直觉的。但是,这被更高的设备生产率以及在连续过程中精简的劳动力所抵消。我们预计,通过进一步模型评估,可以实现绝对值。这种类型的分析正驱使许多抗体生产企业投资开发基于SU技术的连续处理技术,以用于基于<500L上游规模的低成本和小尺寸设备。

案例2 灌注上游处理的经济成本和灵敏度分析

技术的进步,例如连续层析色谱系统,与一个不间断进料流进行操作导致的在灌注生物反应器为工具来使蛋白质生产抗体治疗为完全连续生物处理的整合,如 下图4。以上针对一组层析介质和成本假设的案例研究所述,直接与连续下游纯化序列相连的灌注生物反应器可能是治疗性蛋白生产的经济上有利的技术平台。这样一个过程的成功和自动化,可以减少单个单元操作中的设备数量和停留时间,最终通过改进控制来使蛋白质生物制造更加经济。然而,以>2g/L/天的生产率运行的高生产率灌注过程依赖于大量的培养基交换,以输送消耗的营养成分并使用细胞保留装置从生物反应器中去除有毒废物成分和表达的蛋白质。

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

图4 基于2000升规模的一次性使用灌注生物反应器的连续处理设备配置

最初,我们在BioSolve Process平台上开发了一个新的连续生物处理模型,从通过单次TFF和分批渗滤步骤的4×2000L SU灌注生物反应器开始(如 上图4)。将它们的产出物汇集起来,并通过下游的一列连续纯化进行一起处理。该模型的输出是对每个单个单元操作的高级成本分析。在 下图5中,有一个基准介质使用量(1VVD)和成本(8美元/L)的示例,单个成本成分以每批成千上万美元显示,并进一步细分为资本、材料、消耗品、人工和其他类别。请注意,此过程中最大的成本因素是与灌注蛋白生产相关的材料,该材料与总介质成本成正比。因此,在MAb平台中,灌注介质的成本高于其他典型的关键驱动因素,包括与蛋白A捕获层析色谱或除病毒过滤器消耗品相关的那些因素。因此,在将成本投入这种新型技术平台之前,了解介质用量、混合、渗透液效价和成本对总体NPV评估的影响非常重要。

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

图5 从BioSolve Process软件获得的单位运营成本明细,该数据使用具有1VVD,2g/L/天的2000 L一次性灌流生物反应器和高通量技术(包括连续多柱层析色谱)进行2000L规模的连续单抗处理和膜吸附。

与培养基使用相关的一个关键问题是,应该以何种生物反应器生产力为目标来优化成本价值。答案将用于推动工艺开发工作和决策。工艺过程敏感性分析工具功能可以使用不同的参数运行多个模型。用户可以选择任何两个工作变量来执行多维灵敏度分析。分析中,我们选择了一个单一变量(生物反应器的生产率),以1VVD恒定率在0.5-3.0g/L/天的范围内进行分析。分析表明,在0.5至1.5g/L/天之间的区域存在较大的变异性,如 下图6。但是,一旦生产率达到>2g/L/天,NPC/生产率的斜率就会变平并提供更有利的成本策略。

标准化高表达单克隆抗体生产成本建模分析

图6 灌注渗透液表达量对净现值的影响

结语:生产工艺标准化是未来的趋势

今天,生物制造被公认为是关键的战略驱动力。生物制药行业正在努力开发一种灵活的生产工艺,以支持可扩展的操作,这些操作可以以比今天低至少一个数量级的成本提供高质量的产品。日益多样化的产品线和不断变化的市场需求正在推动未来的制造扩展决策,以考虑如何设计未来的设施(例如,结合SU技术和高通量连续加工操作)。我们已经证明需要做两件事:在工艺步骤之间更好地共享过程知识,以及提高管理和应用创新制造技术的供应链。

我们与合作组织一起,正在使用专业分析工具和NPV工具实施一种方法,以标准化过程和制造技术选择的经济评估。在新技术评估过程中,与早期的实验室概念验证研究同时进行经济成本评估,已证明有助于简化流程开发并帮助决策者专注于关键的成本敏感参数。新的基于云的服务将新技术供应商与最终用户联系起来,其工具使利益相关者能够协作、共享、集成和构建工艺过程知识。这仅仅是个开始。随着行业为效率而努力,这些概念亟待需要扩展。

会议内容

时间:2020年10月24-25日

地点:上海(酒店待定)

规模:500-600人

主办单位:生物制品圈、抗体圈

协办单位:厚泽生物

赞助单位:丹纳赫生命科学、贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司、SCIEX中国、颇尔(中国)有限公司、香港奥星集团、北京亦庄国际蛋白药物技术有限公司、泰州市百英生物科技有限公司欧莞科技咨询(上海)有限公司、上海倍谙基生物科技有限公司、江苏荃信生物医药有限公司、浙江特瑞思药业股份有限公司、上海复宏汉霖生物技术股份有限公司、近岸蛋白质科技有限公司、迪必尔生物工程(上海)有限公司、烟台迈百瑞国际生物医药有限公司、康日百奥生物科技(苏州)有限公司、艾力特生命科学有限公司、荣捷生物工程(苏州)有限公司、上海基泰生物科技有限公司、大昌洋行(上海)有限公司、上海吉泰依科赛生物科技有限公司、上海拓澳生物科技有限公司、江苏汉邦科技有限公司、泰州市百英生物科技有限公司、近岸蛋白质科技有限公司、碧迪医疗器械上海有限公司、锐欧森中国、苏州盛德伟业信息科技有限公司、甘肃健顺生物科技有限公司、 普诺森生物科技(上海)有限公司、泰州医药城、Rapid Novor Inc.

会议费用:目前已开启收取会议费,请已登记的老师尽快查看邮件确认!

报名方式:扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功(报名志愿者, 承担一定工作,免交会议费)!

组委会获得报名信息后,根据报名信息进行初筛,并进一步与报名者沟通确认,实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群(严格审核通过)。

会议日程安排

更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。

版权为生物制品圈所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自:生物制品圈”。

上一篇:Nat Biomed Eng:三十分钟即可快速检测COVID 下一篇:BioAtla与百济神州宣布修订针对新型条件性激活生物制剂CTLA
640*60广告位

额 本文暂时没人评论 来添加一个吧

发表评论

必填

选填

选填

◎欢迎参与讨论,请在这里发表您的看法、交流您的观点。