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10月07日

英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 17 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

艾博生物创始人/CEO,英博博士

比起今年上半年的技术攻关,英博最近还是很忙。

“本想着进了临床就可以把担子交了,可完全不是那么回事。从临床数据分析到样品稳定性研究等各方面,要做的事情还有很多。但我相信这一次以战代练之后,整个团队就成熟起来了。”英博口中的团队,就是2019年初注册成立的艾博生物。

采访中,英博一度半开玩笑说,虽然公司开办时间不长,人员也少,但却正做着跟mRNA疫苗龙头Moderna差不多的工作。今年6月,艾博生物参与研发的新冠mRNA疫苗拿到临床批件。据了解,我国此前从未有过进入临床阶段的mRNA疫苗,艾博生物可谓实现了“零”的突破。

艾博生物的产品率先获批后,英博则不断跟同行分享背后的技术与经验,只因为放不下“为行业做点事情”的冲动。

9月末,写意君在苏州BioBAY艾博生物英博那间小小的办公室里和他聊了聊当下热门的新冠疫苗,以及艾博生物的未来。

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英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

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100天:国内首个新冠mRNA疫苗进临床

针对此次疫情,科技部部署了5条新冠疫苗技术路线,涵盖灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗等方向。可到5月,沃森生物披露与艾博生物达成新冠疫苗合作时,mRNA疫苗的开发仍旧属少数。

作为近年新兴的一种疫苗技术,mRNA疫苗主要通过特定的递送系统,将表达抗原靶标的mRNA导入体内,在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应,使机体获得体液免疫和细胞免疫的双重保护效果。英博介绍说,mRNA疫苗对国内来说还是太新了,国际上也仅有美国、德国研发的少数几个mRNA疫苗品种进入临床阶段。

英博曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人,负责公司整个肿瘤免疫方面制剂团队的搭建,并率领团队研发基于mRNA的免疫疗法药物,其中不乏申报临床的案例。

“即使如此,因为疫苗是一个非常特殊的领域,在国内如何进行疫苗开发,我们是没有多少经验的。通过合作,首先可以借助成熟企业的经验来加速我们团队的学习和成长;其次,对初创企业来说,合作也有助于降低风险,实现优势互补。”为此,英博从去年8月开始,陆续与多家疫苗企业接触,其中沃森的行动和决策是最快的。

新冠疫情爆发后,军科院、沃森生物先后就新冠mRNA疫苗项目和艾博生物开展合作。三方强强联手,实现了从早期技术开发,药效评测,临床评估,大规模生产及后期商业化的优势互补。

根据沃森生物的樊会兰经理的记录,从今年3月首次派遣技术人员到苏州与艾博生物展开对接,至新冠mRNA疫苗获批临床,整整经历了100天。但从1月立项算起的话,拿到临床批文约用了5个月。回忆起这段时期,英博称当时艾博生物仅有9人,整个团队基本处于连轴转的状态,而他自己更是没休过一天假。为了让注意力高度集中,英博早年就形成了站着办公的习惯。“在美国就这样子,别人也有这么干的,一旦习惯就不太容易坐得下来。经常坐着容易懈怠,站久了我就稍微拿个健身球代替椅子歇歇。”

英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

英博日常办公状态

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英博:不只新冠疫苗,立足mRNA技术平台的产业变革

抢时间还是优化mRNA?最后的临床成功才是目标

mRNA疫苗项目进展的顺利也与艾博生物的研发策略不无关系。

COVID-19基因组编码S蛋白、E蛋白、M蛋白、N蛋白4种结构蛋白。其中的S蛋白,根据结构功能还可以被分成2个单位,即S1和S2蛋白亚基,前者包含受体结合区域(RBD),负责识别和结合细胞受体,后者含有膜融合过程所需的基本元件,负责将S蛋白锚定在病毒膜上,并介导病毒膜与宿主细胞膜的融合。艾博生物筛选出包括S蛋白全长,S1和RBD在内的近10个不同序列,最后获得在细胞内表达程度最高的一种。

期间,艾博生物还做了两轮优化,为此耽误了一个月的进度。这在当时中国新冠疫情爆发,全国上下望眼欲穿等待疫苗哪怕早一天上临床的特殊日子里确实是一个艰难的选择。

“第一轮优化选出当前最好的mRNA进到动物体内,在等待动物体内结果的同时继续做第二轮抗原序列优化。而第二轮优化的结果表明其中一个mRNA序列抗原表达量远高于已有抗原。这就会面临一个选择:是继续推进第一轮优化后进入动物体内的结果,还是使用新的mRNA重新再做一遍动物试验?”英博选择了后者,因为“最后的临床成功才是目标”。

后来发现病毒的突变情况也印证了这一选择的正确性。

COVID-19属于RNA病毒,RNA病毒突变迅速的特点,很容易提高针对原有突变点位置的疫苗失效风险。最新研究指出,S蛋白发生在D614G位置上的氨基酸残基突变可显著增强病毒的感染能力,而突变点位于RBD区域之外。

英博认为,选择的抗原越保守,变异带来的影响就越低,这也是艾博生物基于RBD这个最保守区域开发新冠mRNA疫苗的原因之一。

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两大方向:肿瘤免疫与传染病疫苗

新药开发的风险成本越来越高,而立项作为研发的第一步,也直接影响结果成功与否。英博多次提及,过去一年所打下的基础对艾博生物有很大帮助,但疫情变量的出现,很大程度地打乱了部分药企的节奏,艾博生物如何能“幸免于难”?

“这是平台技术的优势。”英博回应说,“其实去年的时候我们就定了两大方向,一是肿瘤免疫,二是传染病疫苗。它们都是基于一个技术平台,也就是做mRNA。这个底层是没变的,只是在具体应用上,我们可以延伸出不同的产品。”

今年5月,包括新冠mRNA疫苗的项目合作在内,沃森生物还同时发布了与艾博生物在带状疱疹mRNA疫苗领域进行探索。相比新冠mRNA疫苗8000万元的合作对价,后者的研发及临床里程碑费用达到更高的1.10亿元水平。这多少可以透露出,虽然全球尚无人用mRNA疫苗获批上市,却不妨碍双方对这一技术应用在更多疫苗研发上寄予厚望。

当前世界范围内,仅有MSD的带状疱疹病减毒活疫苗(Zostavax)和GSK的重组带状疱疹疫苗(Shingrix)获批上市。而直到去年,NMPA才批准GSK产品的进口注册申请,填补了国内带状疱疹疫苗的空白。

艾博生物要做带状疱疹疫苗国产化的“破壁者”,不过进度方面,还需等待一段时间。“我们本来计划是在新冠的项目进入临床后,启动带状疱疹疫苗的开发。现在发现,前面的事情还忙不过来。”英博称,新冠疫情发生后,mRNA技术在国内受到一波关注,寻求跟艾博生物合作的公司也多了起来。但乐观的同时,英博对此更为谨慎:“先把手头的项目做好吧。因为合作不只是说新的资金流入,其实合作的过程还包括两方团队很高的磨合成本。我们也会对合作方进行一定的评估,后续艾博生物的团队再扩大些,可能就会着手启动更多的项目。”

按照其设想,艾博生物的mRNA平台既可以覆盖传染病疫苗领域,还能用于肿瘤免疫、由于蛋白缺失引起的尤其是胞内靶点为主的罕见病,以及个性化肿瘤疫苗等治疗方面。

“基于这四个大的治疗路径,我们可以延展出很多产品。例如在国外,还有人利用mRNA来制备CAR-T、TCR-T。然后我们的递送系统,也可以用来做小核酸,做CRISPR,做DNA,以及包裹任何需要靶向肝脏的药物。”英博补充说。

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突破技术瓶颈,创建领先递送平台

自威斯康辛大学科学家在1990年首次证明,向动物直接注射体外转录的mRNA可以表达蛋白,关于mRNA的药物开发就不断活跃。然而,mRNA自身稳定性差,容易被核酸酶降解一直是其发展的瓶颈。因此,mRNA疫苗需要依赖合适的递送载体将其输入体内,才能有更好的免疫效果。

据悉,全球三大mRNA疗法引领者中,Moderna采用的递送技术是可以较好维持RNA稳定性的脂质纳米球(LNP),BioNTech则是通过和其他公司合作获得了LNP技术。CureVac最初使用鱼精蛋白制剂技术,由于其对RNA的体内递送较差而且自身的毒性问题,后来也License-in了LNP技术。

英博介绍,得益于他在美国十几年的经验积累,艾博生物快速开发出一套自己的递送平台。“全球范围内,大概也就我们和Moderna差不多。”英博比对道,mRNA是一段由数千个核酸单体组成的序列,怎样进行工艺优化事关产品的体内活性和稳定性。艾博生物的两大优势平台,也为后续的业务布局提供了保障。

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“你能回来做的话那是再好不过”

1997年,英博考入复旦大学生物系,之后直博读了神经生物学。但发现这门学科不适合自己,接着在2006年选择出国留学,最终拿到波士顿东北大学药剂学博士学位。由于感觉自己被落下了几年,英博对职业规划抓得尤为紧。博士毕业后,他直接进入工业界,在美国的发展也较为顺利,不久就获得可以进一步实现领导能力的机会。“我每一次都很幸运地抓住了这些机会,迅速从一名科学家晋升至公司的管理团队成员。”英博回忆说。任职Moderna外,他还曾是Trucode Gene Repair公司创始团队成员,负责制剂开发,CMC及GMP生产。

而说到回国创业,英博在2018年特意和国内小核酸领域的领军人物梁子才教授通了电话。梁教授创立的瑞博生物在2016年取得中国首个小核酸药物的临床实验批准。

“我问梁老师,您打算做mRNA吗?梁老师说自己只专注于小核酸,中国应该有人做mRNA,如果你能回来做的话那是再好不过。这是我当年跟梁老师聊的,感受特别深。”英博追述道,“我就说好,那我回来尝试一下。”

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将公司落户在“环境最像波士顿”的苏州

从2018年10月到11月,英博多次往返于中美之间,在北京上海见了不同的投资人,12月初签署了投资协议,获得泰福资本600万美元的天使轮融资。在全国各地转了一圈后,他选择将公司落户在“环境最像波士顿”的苏州。

“不管是大环境、小环境、软件、硬件,甚至从风景上来看,这都是跟波士顿最像的。首先它的ecosystem建起来了;其次,做生物医药产业必须要扎堆,这里的‘拥挤’程度跟波士顿也相当。苏州的生活质量对比一线大城市也稍微好一点,通勤成本不高,这对初创公司是一个相当有吸引力的因素。”英博解释说。

但人才方面,他还是能感受到国内与波士顿的差距。“招人刚开始确实没那么容易,直到今年1月开年会的时候,公司一共才9个人。后来做新冠mRNA疫苗项目,团队才逐渐扩大到现在的30多人。”英博希望,招进来的人在专业上必须有一定的匹配度,其次,员工和公司都可以有至少3-5年内的成长空间。“不论从专利上还是团队对技术的掌握上,我们去年都是做得很扎实了,后面的情况会好很多。”

英博透露,和沃森生物合作的新冠mRNA目前还处在临床I期,因为“这个技术太新”,艾博生物每一阶段都要跟CDE进行专门汇报。“目前拿到的一些初步临床结果非常鼓舞人心,预计明年这款疫苗就能进入到III期。”

“我们现在是走在前面,但同时也是希望跟大家一块把国内的mRNA这部分技术建立起来。在任何一个领域内,我觉得都需要同行一起努力。不管是投资人,还是科研人员,我们都有责任和使命去让大家更多地了解mRNA,不只是了解它能做什么,更要了解它的技术难点和挑战在哪。这样的话,也许就有其他方面的专家来帮助我们解决所面临的共同问题,让mRNA药物的时代早一天到来。”英博如是期许。

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