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09月08日

明明“相同”发现,为何别人发Cell,我博士毕业困难?

作者 : admin | 分类 : 生物医学 | 超过 13 人围观 | 已有 0 人发表了看法
原标题:明明“相同”发现,为何别人发Cell,我博士毕业困难?

明明“相同”发现,为何别人发Cell,我博士毕业困难?

一次偶然的机会,我们看到了上图作者的叹息。对于作者的遭遇,我们深感同情与痛惜,投稿的道路艰险又心酸。

为何在作者笔下的“颠覆性”的发现会从顶刊一路投到RNA Biology (IF= 5.35)?

有两篇文章都发现了miRNA能够触发超级增强子引起基因转录水平上升,同样是研究miRNA和超级增强子,为何发表的杂志却相差甚远?

哪些关键因素影响了文章的最终去处?

首先,决定一篇文章能否被顶级杂志接受的条件取决于 实验设计思路是否足够科学严谨,逻辑缜密。要求文章故事性叙述强。 众所周知,MicroRNA(miRNA)是小的非编码RNA(ncRNA),其主要作用是通过靶向细胞质中mRNA转录物的3'非翻译区(3'UTR)来破坏稳定或翻译抑制。

与我们以往的印象不同,一些研究也表明miRNA可通过靶向启动子元件而参与基因转录的正向调节,称为RNA激活(RNAa)。增强子也被为顺式作用元件,能够增加基因转录水平,而且与特定组织和细胞类型中精确调控基因表达过程密不可分。超级增强子(SEs)是一种新型的基因调控元件,由多个增强子样元件组成,这些元件由高密度的主转录因子和介体复合物组成,通常带有活性染色质标记,例如H3K27Ac。SEs在染色质结构上与许多蛋白质编码基因紧密相关,这些蛋白质在细胞内中起着重要作用,例如参与信号通路应答的过程。毫无疑问, miRNA正向调节基因表达的现象及其背后的机制是一个新颖又值得深入探讨的话题。

明明“相同”发现,为何别人发Cell,我博士毕业困难?

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其中在发表在RNA Biology上的为复旦大学RNA表观遗传实验室的成果,他们通过筛选miRNA数据库,确定了一个可作为增强子调节剂miRNA子集,发现了一组具有基因激活功能的miRNA。 尤其是miR-24-1,该miRNA通过靶向增强子异常激活基因转录。 同时,当他们利用TALEN技术删除细胞内的特定增强子序列时,miRNA的激活作用被完全消除了。此外,他们也发现miR-24-1能够激活增强子RNA(eRNA)的表达,改变组蛋白修饰,使增强子基因座上p300和RNA Pol II的富集增多。这些结果都显示 miRNA可以触发基因的增强子引起基因表达水平升高

明明“相同”发现,为何别人发Cell,我博士毕业困难?

同年,麻省理工学院综合癌症研究所也就miRNA与超级增强子之间的关系在Cell上发表了一篇文章,他们对超级增强子与miRNA之间的关系网进行了一个荟萃分析,并在深度全面地剖析了多种细胞类型中与miRNA相关的SE。通过综合分析SE与miRNA之间的连通性,miRNA功能,组织特异性miRNA的表达以及miRNA关系网的进化保守区,发现 SE与一些高度富集且具有组织特异性的miRNA相关,这些miRNA在正常细胞中与主转录因子并称为主miRNA。 另外,他们观察到与癌症有关的多个miRNA基因的邻近SE大都发生了变化。 对SE成分进行关系网分析后发现,SE和另一个染色质标记(宽域H3K4me3)在很大程度上决定了miRNA的表达水平。对miRNA SE的功能分析表明,SE可通过促进Drosha/DGCR8微反应器的募集和pri-miRNA加工的协同作用提高主miRNA的合成。 DGCR8和Drosha的全基因组染色质结合图谱表明SEs与DGCR8的结合非常普遍,并且相关的miRNA单元显示Drosha染色质募集异常活跃。用能够破坏SE功能的Brd4抑制剂JQ1处理细胞能抑制DGCR8 / Drosha募集和染色质相关的pri-miRNA加工。 因此, 与简单转录激活相比,SEs在RNA加工过程中具有更高的特性。

两个研究的重点都在于miRNA与增强子/SE之间的关系,他们都选用了一些具有代表性的miRNA进行后续实验,不同的是, 复旦大学RNA表观遗传实验室的miRNA与增强子的关联分析数据来自与miRNA数据库,麻省理工学院综合癌症研究所则是对多篇文献进行了一个荟萃分析。他们也通过破坏增强子序列验证miRNA与增强子/SE之间的作用机制,前者使用TALEN技术后者使用了更为先进的Crisper/cas9实验方法。

实验整体设计这一点上,二者的区别还是很大的,复旦大学RNA表观遗传实验室的目的比较单一,仅仅是验证了miRNA作用于增强子引起邻近基因表达水平升高说明了miRNA不仅可以在降低靶基因表达水平中起作用,同时也能正向调控邻近基因的表达水平。而麻省理工学院综合癌症研究所的文章的目的却在于研究超级增强子与miRNA的作用关系网,说明了超级增强子在RNA合成过程中的特殊性和协同性,这篇文章涵盖的内容相较于前者更加广泛。

其次,前者的 实验设计思路比较简单,选取了重点研究miRNA之后反复验证其对邻近基因、靶基因及全局基因表达情况的影响,没有深入探讨这些影响在生物学层面的意义。 后者则是非常详尽地分析了超级增强子-miRNA与典型miRNA的组织特异性和细胞特异性区别来说明SE是组织特异性miRNA表达的主要驱动力。在研究作用机制这一方面,前者的出发点在于AGO2基因在核内的功能以及染色质状态(H3K27ac和H3K9me3)的改变。后者则研究了SE 在miRNA合成的两个过程(rosha / DGCR8微处理器复合体在细胞核和裂解过程中将初级miRNA转录物(pri-miRNA)裂解为前体miRNA(pre-miRNA))分别起到什么作用,后续用SE抑制剂进行了验证。更为重要的是,这两篇文章的研究意义也大不相同,前者的意义在于说明miRNA在核内与核外的功能性区别,后者不仅说明了SE对miRNA的调控进一步影响基因表达,同时揭示了多种癌症相关miRNA周围SE分布的广泛变化,这也揭示了SE-miRNA在癌症领域的深远意义。

另外,决定一篇文章能否被顶级杂志接受的条件不仅仅取决于你的实验设计思路是否足够科学严谨,逻辑缜密; 另一个关键条件在于写作手法。编辑希望论文意义重大;审稿人需要判断文章的结论是否证据确凿;读者则希望能快速理解主旨,以决定是否深入研读文章细节。一个完整的实验研究相当于一个故事,如何写好这个故事的基础是尊重一切实验结果,这并不意味着仅仅是结果和结论的堆砌。拿这两篇文章来举例,二者都属于平行叙述了整个研究。前者的故事内容由于设计思路的缺陷显得整体结构比较死板、保守,这就导致了整篇文章浮在实验结果表面。文章的讨论部分也没有将研究结果的意义挖得更深,没有说明这个研究为何至关重要。而后者则是有了一个完整且有深度的故事,抛开写作的细节问题,包括选词、语法和创造过程等,不仅在研究方法上有一套完整的从现象到机制再到应用的逻辑,而且在介绍中不偏不倚清楚明白介绍了该研究的重要意义,同时在讨论部分中更升华了这个重要意义。

所以,同样主题的文章为何有的可以发顶级杂志有的却只能岌岌无名,原因不仅仅在于实验设计思路的创新与严谨,如何把你的研究内容用什么样的写作手法呈现出来也是非常重要的。

点了“在看” 的人都在发SCI

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